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项目可行性研究中心(http://www.y920.com/scyj21/201904/2458526.html)

非洛地平缓释片原理及发展现状的立项报告

第一节  非洛地平缓释片的简介

非洛地平缓释片,高血压、稳定性心绞痛。本品为薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色或类白色。(立项报告)

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第二节  非洛地平缓释片原理及现状

药理毒理

1.药理

本品为二氢吡啶类钙通道拮抗剂(钙通道阻滞剂),其作用是可逆性竞争二氢吡啶结合位点,阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca2+电流,并阻断K+诱导的鼠门静脉挛缩。

体外研究表明,本品对血管平滑肌选择性抑制作用强于对心肌作用 ;在体外可检测到负性肌力作用,但是在整体动物中未观察到此作用。

本品可使外周血管阻力下降而致血压降低,该药理作用与用药剂量相关,并有伴随反射性心率增加。在动物和人体内观察到本品对外周血管阻力的降低作用而致轻度利尿作用。

本品的降压作用呈剂量依赖性,与血药浓度呈正相关。在第一周用药时可有反射性心率增加,但该作用随时间而减少。长期给药心率可能增加5-10次/分钟,β-阻滞剂可对抗此作用。本品单用或与β-阻滞剂合用时不影响心电图的P-R间期。临床研究和电生理研究显示,本品单用或与β-阻滞剂合用对心脏传导(P-R、P-Q和H-V间期)没有显著影响。

在对没有左心室功能不全的高血压患者的临床试验中,未发现明确的负性肌力作用。

本品可减低肾血管阻力而不影响肾小球滤过。在第1周用药时可见轻度利尿、尿钠增多和尿钾增多作用,短期和长期治疗不影响电解质。

在对高血压患者的临床试验中发现本品可增加血浆去甲肾上腺素水平。

抗心绞痛作用 :非洛地平通过扩张冠脉血管起作用,也可改善心脏的灌注和供氧。通过降低外周动脉阻力(降低后负荷)减少心脏工作负荷,这可降低心肌的氧需求。非洛地平可缓解冠脉痉挛。

对稳定性劳累诱发的心绞痛患者,非洛地平可改善运动耐量并减少心绞痛发作。

在治疗的初期,心率短暂地反射性加快,波依定合用β-受体阻滞剂可消除该作用。作用起效时间为2小时,作用维持24小时。

非洛地平可与β-受体阻滞剂合用或作为单一疗法治疗心绞痛。

2.毒理

致癌实验 :

在为期2年的致癌实验研究中,雄性大鼠分别每日给药非洛地平7.7、23.1或69.3 mg/kg,观察到良性间质细胞瘤(Leydig细胞瘤)的发生率随剂量增加而增加,但是在小鼠给药138.6 mg/kg/日(最大建议人用剂量的28倍)的类似研究中未发现此现象。在前面对大鼠两年研究所使用的剂量下,非洛地平降低大鼠睾酮水平,同时相应增加血清黄体化激素。Leydig细胞瘤的形成可能是这些激素的继发性作用,但是在人体内尚未发现。

在相同的大鼠研究中,与对照组相比,在所有剂量组的雄性和雌性大鼠的食管凹槽中均发现病灶鳞状细胞增生的发生率随剂量增加而增加。在大鼠未发现其他药物相关的食管或胃肠道病理变化。

小鼠给药非洛地平138.6 mg/kg/日(最大建议人用剂量的28倍),雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未发现致癌作用。

致突变实验 :

非洛地平在体外Ames微生物致突变试验和小鼠的淋巴瘤正向突变检测中未显示任何致突变活性。口服剂量2500 mg/kg(最大建议人用剂量的506倍)的体内小鼠微核试验或体外人淋巴细胞染色体畸变试验中未发现致畸变作用。

生殖毒性实验 :

在雄性大鼠和雌性大鼠给药非洛地平3.8、9.6或26.9 mg/kg/日的生殖试验中,未见该药对生殖能力有明显作用。

怀孕家兔给药非洛地平0.46、1.2、2.3和4.6 mg/kg/日(最大建议人用剂量的0.4-4倍)的畸形影响研究显示,在胎兔中发现指(趾)异常现象,包括末端指(趾)骨的骨化大小和程度减少。这些改变的发生频率和严重性与给药剂量相关,甚至在最低剂量下也有发生。在给药大鼠中未发现类似的胎鼠异常现象。

在对恒河猴的畸胎学研究中未发现末端指(趾)骨的大小减少,但是约有40%的胎猴出现末端指(趾)骨异位。

大鼠给药非洛地平9.6 mg/kg/日(最大建议人用剂量的4倍)以上的研究发现产程延长、胚胎和新生鼠死亡的频率增加。

在怀孕家兔给药非洛地平大于或等于 1.2 mg/kg/日(相当于最大建议人用剂量)的试验中发现,家兔乳腺显著增大,超过正常怀孕家兔的乳腺增大。

毒性实验 :

雄性和雌性小鼠分别口服240 mg/kg和264 mg/kg非洛地平,雄性和雌性大鼠分别口服2390 mg/kg和2250 mg/kg非洛地平,都可引起死亡。

药代动力学

本品口服吸收完全并经历广泛首过代谢,生物利用度约为20%。血药浓度达峰时间出现在服药后2.5-5小时。血药浓度峰值和药时曲线下面积(AUC)在20 mg范围内随剂量线性增加。本品的血浆蛋白结合率约99%。

年轻、健康受试者口服10 mg本品后,平均峰谷稳态血药浓度分别为7 nmol/L和2 nmol/L。高血压患者(平均年龄64岁)口服20 mg本品后的平均峰谷稳态血药浓度分别为23 nmol/L和7 nmol/L。由于本品的半数有效浓度为4-6 nmol/L,所以根据不同患者,口服5-10 mg本品或口服20 mg本品,均可期望达到24小时降压效应。本品在年轻、健康受试者体内的全身血浆清除率约为1.2 L/分,表观分布容积约为10 L/kg。

本品的血药浓度随年龄增加,老年高血压患者(平均年龄74岁)的平均清除率仅为年轻人(平均年龄26岁)的45%,稳态时年轻患者的AUC只为老年人的39%。

本品的生物利用度受饮食影响。当给予高脂餐或碳水化合物饮食时,Cmax增加60%,AUC未见改变。少量清淡饮食(桔子汁、烤面包和谷类食物)不影响本品的药动学特征。在饮用葡萄柚果汁时,本品的生物利用度大约增加2倍。未见桔子汁改变本品的动力学行为。

高血压患者服用本品后,稳态时的平均血药浓度峰值比单剂量给药高20%。降压作用与非洛地平的血药浓度相关。

本品在肝功能不全患者体内的清除率为正常年轻受试者的60%。肾功能不全不改变本品的血药浓度曲线,但是由于尿排泄量下降,所以血浆中的代谢物(无活性)浓度增高。

动物试验表明本品可透过血-脑脊液屏障和胎盘屏障。

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第三节 非洛地平缓释片的注意事项

注意事项

主动脉瓣狭窄、肝脏损害、严重肾功能损害(GFR<30 mL/min),急性心肌梗死后心衰慎用。

波依定含有乳糖。有以下罕见遗传疾病的患者应禁忌使用 :半乳糖不耐受症,乳糖酶缺乏症,葡萄糖-半乳糖吸收不良。

同时服用CYP 3A4诱导剂可剧烈降低非洛地平血药水平,有导致非洛地平作用缺失的危险,这种联合用药应避免。

同时服用可能抑制CYP 3A4的药物可导致非洛地平血药水平明显升高,这种联合用药应避免。

同时摄入葡萄柚汁可致非洛地平血药水平明显升高,这种联合用药应避免。

与其它血管扩张剂相似,非洛地平在极少数患者中可能会引起显著的低血压,这在易感个体可能会引起心肌缺血,低血压患者慎用。

临床试验表明,剂量超过一日10 mg可增加降压作用,但同时增加周围性水肿和其它血管扩张不良事件的发生率。

肝功能损害的患者,非洛地平的血浆清除率下降,血药浓度会升高,因此建议起始剂量用2.5 mg,一天一次。这些患者在调整剂量时应注意监测血压。

肾功能不全患者一般不需要调整建议剂量。

准备怀孕的妇女应停止使用。

本品应空腹口服或食用少量清淡饮食,应整片吞服勿咬碎或咀嚼。保持良好的口腔卫生可减少牙龈増生的发生率和严重性。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠 

目前缺乏妊娠期妇女使用非洛地平的相关资料。鉴于在动物研究中观察到致畸性,妊娠期妇女不可使用非洛地平。在推荐使用本品时一定要排除妊娠的可能性。钙拮抗剂可抑制子宫的假性宫缩,但没有确切的证据表明非洛地平能延迟足月妊娠的生产。由于外周血管扩张导致的血流再分布,存在发生低血压母亲胎儿缺氧和子宫低灌注的危险。

哺乳期 

非洛地平可分泌进入乳汁。如果母亲使用治疗剂量的非洛地平,仅极少量会通过乳汁转至儿童。尚无足够的哺乳期妇女接受非洛地平治疗的经验来评估其对婴儿的危险。因此,哺乳期禁用非洛地平。如果认为继续使用非洛地平治疗的医学利益大于风险,应考虑停止哺乳。

儿童用药

儿童使用本品的经验有限。

老年用药

老年患者2.5 mg一日一次可能就足够。剂量超过10 mg/次一日一次通常不需要。

65岁以上的患者,非洛地平的血浆清除率下降,血药浓度会升高,因此建议起始剂量用2.5 mg,一日一次。这些患者在调整剂量时应注意监测血压。

 

免责申明:本文仅为中经纵横市场研究观点,不代表其他任何投资依据或执行标准等相关行为。如有其他问题,敬请来电垂询:4008099707。特此说明。

 

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